SUMMARY We present the unique case of an adult Brazilian woman with severe short stature due to growth hormone deficiency with a heterozygous G to T substitution in the donor splice site of intron 3 of the growth hormone 1 (GH1) gene (c.291+1G>T). In this autosomal dominant form of growth hormone deficiency (type II), exon 3 skipping results in expression of the 17.5 kDa isoform of growth hormone, which has a dominant negative effect over the bioactive isoform, is retained in the endoplasmic reticulum, disrupts the Golgi apparatus, and impairs the secretion of other pituitary hormones in addition to growth hormone deficiency. This mechanism led to the progression of central hypothyroidism in the same patient. After 5 years of growth and thyroid hormone replacement, at the age of 33, laboratory evaluation for increased weight gain revealed high serum and urine cortisol concentrations, which could not be suppressed with dexamethasone. Magnetic resonance imaging of the sella turcica detected a pituitary macroadenoma, which was surgically removed. Histological examination confirmed an adrenocorticotropic hormone (ACTH)-secreting pituitary macroadenoma. A ubiquitin-specific peptidase 8 (USP8) somatic pathogenic variant (c.2159C>G/p.Pro720Arg) was found in the tumor. In conclusion, we report progression of isolated growth hormone deficiency due to a germline GH1 variant to combined pituitary hormone deficiency followed by hypercortisolism due to an ACTH-secreting macroadenoma with a somatic variant in USP8 in the same patient. Genetic studies allowed etiologic diagnosis and prognosis of this unique case.

ABSTRACT Androgenic insensitivity syndrome is the most common cause of disorders of sexual differentiation in 46,XY individuals. It results from alterations in the androgen receptor gene, leading to a frame of hormonal resistance, which may present clinically under 3 phenotypes: complete (CAIS), partial (PAIS) or mild (MAIS). The androgen receptor gene has 8 exons and 3 domains, and allelic variants in this gene occur in all domains and exons, regardless of phenotype, providing a poor genotype – phenotype correlation in this syndrome. Typically, laboratory diagnosis is made through elevated levels of LH and testosterone, with little or no virilization. Treatment depends on the phenotype and social sex of the individual. Open issues in the management of androgen insensitivity syndromes includes decisions on sex assignment, timing of gonadectomy, fertility, physcological outcomes and genetic counseling.

Aproximadamente 10% das crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIGs) não apresentam recuperação espontânea do crescimento. As causas desse déficit de crescimento pré-natal e sua manutenção após o nascimento ainda não são completamente conhecidas na maioria dos casos. Nos últimos oito anos, diversas mutações inativadoras e deleções do gene IGF1R em heterozigose foram relatadas, indicando o papel de defeitos no eixo IGFs/IGF1R como causa do déficit de crescimento. Postula-se que pelo menos 2,5% das crianças nascidas PIGs possam apresentar defeitos no gene IGF1R. O quadro clínico desses pacientes apresenta grande variabilidade quanto à gravidade do retardo de crescimento e aos parâmetros hormonais. Nos casos mais evidentes, os pacientes apresentam microcefalia, déficit cognitivo leve e valores elevados de IGF-1, associados à baixa estatura de início pré-natal. Esta revisão abordará os aspectos clínicos, moleculares e do tratamento da baixa estatura com hrGH de crianças com mutações no IGF1R.

Approximately 10% of children born small-for-gestational age (SGA) do not show spontaneous growth catch-up. The causes of this deficit in prenatal growth and its maintenance after birth are not completely known, in most cases. Over the past eight years, several heterozygous inactivating mutations and deletions in IGF1R gene have been reported, indicating the role of defects in the IGFs/IGF1R axis as a cause of growth deficit. It has been hypothesized that at least 2.5% of children born SGA may have IGF1R gene defects. The clinical presentation of these patients is highly variable in the severity of growth retardation and hormonal parameters. In the most evident cases, patients have microcephaly, mild cognitive impairment and high levels of IGF-1, associated with short stature of prenatal onset. This review will describe the clinical, molecular and treatment of short stature with hrGH of children with mutations in the IGF1R gene.

OBJETIVO: Avaliar a freqüência da variante alélica (Trp8Arg/Ile15Thr) do gene da subunidade beta do hormônio luteinizante em um grupo de brasileiros saudáveis e em pacientes portadores de hipogonadismo hipogonadotrófico. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Duzentos e dois adultos (115 mulheres) com função sexual preservada e 48 pacientes (24 mulheres) portadoras de hipogonadismo hipogonadotrófico foram submetidos a estudo molecular utilizando técnicas de reação em cadeia da polimerase seguida por digestão enzimática com as enzimas de restrição Nco I (para detecção da mutação pontual Trp8Arg) e Fok I (para detecção da mutação pontual Ile15Thr). Os níveis basais de hormônio luteinizante e FSH, testosterona ou estradiol foram dosados em 37 indivíduos normais (21 mulheres) e 27 pacientes portadores de hipogonadismo hipogonadotrófico (13 mulheres) pelo método imunofluorométrico (hLH-Spec and hFSH-Spec, AutoDELFIA, Wallac Oy, Turku, Finland). RESULTADOS: A variante alélica (Arg8/Thr15) do gene da subunidade beta do LH apresentou freqüência similar nos indivíduos saudáveis (14.4%) e nos pacientes portadores de hipogonadismo hipogonadotrófico (16.6%). Não houve interferência da variante alélica do gene da subunidade beta do LH nos níveis de LH dos indivíduos normais e dos pacientes portadores de hipogonadismo hipogonadotrófico. CONCLUSÃO: Este estudo indica que a variante alélicaArg8/Thr15 do gene da subunidade beta do LH é um polimorfismo comum na população brasileira (14.4%). A freqüência similar dessa variante em indivíduos saudáveis e em portadores de hipogonadismo hipogonadotrófico exclui o papel da variante na etiologia do hipogonadismo hipogonadotrófico.

PURPOSE: To evaluate the frequency of allelic variant Trp8Arg/Ile15Thr in the luteinizing hormone beta-subunit gene in a Brazilian population of healthy subjects and in patients with hypogonadotropic hypogonadism. SUBJECTS AND METHODS: Two hundred and two adults (115 women) with normal sexual function and 48 patients (24 women) with hypogonadotropic hypogonadism underwent a molecular study of the the luteinizing hormone beta-subunit gene using a polymerase chain reaction technique followed by enzymatic digestion with the restriction enzymes Nco I (for detection of the Trp8Arg point mutation) and Fok I (for detection of the Ile15Thr point mutation). Basal luteinizing hormone and FSH, testosterone, or estradiol levels were measured in 37 healthy subjects (21 women) and in 27 hypogonadotropic hypogonadism patients (13 women) by immunofluorometric methods (hLH-Spec and hFSH-Spec, AutoDELFIA, Wallac Oy, Turku, Finland). RESULTS: The genetic variant of the luteinizing hormone beta-subunit gene was present at a similar frequency in healthy subjects (14.4%) compared to patients with hypogonadotropic hypogonadism (16.6%). There was no effect of the allelic variant of the luteinizing hormone beta-subunit gene on luteinizing hormone levels in patients with hypogonadotropic hypogonadism as compared to healthy subjects. CONCLUSION: This study indicates that the allelic variant Trp8Arg/Ile15Thr of the luteinizing hormone beta-subunit gene is a common polymorphism in the Brazilian population (14.4%). The same frequency of this luteinizing hormone variant in the groups with hypogonadotropic hypogonadism and in the healthy subjects excludes a relationship between this variant and hypogonadotropic hypogonadism.

A hipoplasia das células de Leydig é uma forma rara e bem definida de pseudo-hermafroditismo masculino de herança autossômica recessiva. A inadequada diferenciação das células de Leydig fetais e, conseqüentemente, a baixa produção androgênica na vida intra-uterina e no período pós-natal resultam em ausência ou incompleta virilização em indivíduos com cariótipo 46,XY. Os portadores desta anomalia apresentam um amplo espectro clínico, desde um fenótipo feminino normal até genitália externa masculina com micropênis, com baixas concentrações de testosterona e elevadas de LH. Mutações inativadoras no gene do receptor de LH/hCG têm sido identificadas em diversas famílias afetadas na última década. Entretanto, a baixa freqüência de mutações inativadoras neste gene e a falta de segregação de polimorfismos intragênicos entre os membros afetados de famílias com fenótipo típico de hipoplasia das células de Leydig, sugerem a heterogeneidade genética desta condição.

The Leydig cell hypoplasia is a rare and well defined form of male pseudohermaphroditism with autosomal recessive inheritance pattern. An inadequate fetal testicular Leydig cell differentiation and, consequently a low androgenic production during intra uterine and post natal periods, result in absence or incomplete virilization in patients with 46,XY karyotype. These patients exhibit a wide clinical spectrum, ranging from complete female external genitalia to male external genital with micropenis, low serum testosterone levels associated with high LH levels. Inactivating mutations of the LH/hCG receptor gene have been identified in affected families in the last decade. However, the low frequency of inactivating mutations in this gene, and the lack of segregation of intragenic polymorphisms among affected members from families with typical phenotype of Leydig cell hypoplasia, suggest the genetic heterogeneity of this condition.

O tecido ósseo é um tecido andrógeno-dependente porém não está claro se a ação androgênica depende da testosterona ou da diidrotestosterona. Os pacientes portadores de deficiência de 5alfa-redutase tipo 2, constituem um modelo natural para avaliar o efeito isolado da testosterona sobre a massa óssea. OBJETIVO: Avaliar a densidade mineral óssea em quatro pacientes adultos portadores de pseudohermafroditismo masculino por deficiência da 5alfa-redutase tipo 2. RESULTADOS: Três pacientes apresentaram densidade mineral óssea normal na coluna lombar e fêmur e o quarto paciente apresentou osteopenia leve em coluna lombar. CONCLUSÃO: Pacientes com deficiência de diidrotestosterona apresentam densidade mineral óssea normal sugerindo que a diidrotestosterona não é o andrógeno que age sobre o osso.

Bone is an androgen-dependent tissue, but it is not clear whether the androgen action in bone depends on testosterone or on dihydrotestosterone. Patients with 5alpha-reductase 2 deficiency present normal levels of testosterone and low levels of dihydrotestosterone, providing an in vivo human model for the analysis of the effect of testosterone on bone. OBJECTIVE: To analyze bone mineral density in 4 adult patients with male pseudohermaphroditism due to 5alpha-reductase 2 deficiency. RESULTS: Three patients presented normal bone mineral density of the lumbar column (L1-L4) and femur neck, and the other patient presented a slight osteopenia in the lumbar column. CONCLUSION: Patients with dihydrotestosterone deficiency present normal bone mineral density, suggesting that dihydrotestosterone is not the main androgen acting in bone.